Astro Knights est un jeu de deck-building coopératif dans lequel votre deck n'est jamais mélangé. Votre objectif est de vaincre le Boss avant qu'il ne détruise votre équipe ou le monde que vous défendez.
À chaque tour, les joueurs et le Boss se succèdent dans un ordre aléatoire. Pendant leur tour, les joueurs peuvent acquérir du carburant, de la technologie et des armes, s'équiper et attaquer avec ces armes en fonction du nombre d'emplacements dont ils disposent, gagner de nouveaux emplacements, augmenter leur puissance et utiliser leur capacité spéciale. Les quatre boss de ce jeu ont chacun leur propre deck et leurs propres capacités, et il faudra adopter une stratégie différente pour les vaincre.